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Esofagite eosinofílica e alergia

Introdução A EEo é uma doença inflamatória do esófago de caráter crónico, que nos últimos 30 anos tem vindo progressivamente a ser mais reconhecida. Em 1977, foi publicado o primeiro caso de inflamação eosinofílica esofágica num homem de 51 anos com gastroenterite eosinofílica (GEE)1. Durante a década de 80, foram descritos os primeiros casos de doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) com infiltrado eosinofílico na mucosa esofágica que não respondiam à terapêutica antirrefluxo convencional2. O primeiro artigo de EEo como entidade clínica distinta da GEE e DRGE foi publicado em 1993, sendo reportada uma série de casos de doentes com queixas de disfagia, infiltração eosinofílica acentuada em biópsias esofágicas e uma pHmetria de 24 h normal3. Deste então, tem-se assistido a um número crescente de casos publicados e à tentativa de uniformização dos critérios de diagnóstico. A incidência e a prevalência têm vindo a aumentar, quer na idade pediátrica, quer na idade adulta. Pensa-se que este incremento resulta não só do aumento do índice de suspeição clínica, mas também do aumento generalizado da patologia alérgica, dado que cada vez mais as respostas alérgicas têm vindo a ser implicadas na patogénese da EEo. Na literatura, tem surgido um número crescente de evidências de que a EEo pode ser uma manifestação de doença alérgica, parecendo estar envolvido um mecanismo misto, IgE e não-IgE mediado (celular).

Com este artigo, os autores pretendem rever a literatura no que diz respeito à EEo, focando a abordagem diagnóstica e salientando o papel cada vez mais relevante da alergia na etiologia desta entidade e a importância do estudo alergológico, bem como as suas possíveis implicações na abordagem terapêutica desta patologia.

Definição A EEo é considerada uma doença crónica do esófago, mediada imunologicamente/ antigénios, clinicamente caracterizada por sintomas de disfunção esofágica e histologicamente por uma inflamação com predomínio de eosinófilos (≥ 15 eosinófilos/campo de grande ampliação), em uma ou mais biópsias. É ainda, a favor do diagnóstico de EEo, uma boa resposta ao tratamento com corticoide tópico deglutido, à dieta de evicção ou a ambos4.

É necessário excluir outras patologias que possam levar à infiltração da mucosa esofágica por eosinófilos embora normalmente em menor número, tais como: GEE, DRGE, doença inflamatória intestinal, infeções parasitárias, síndrome hipereosinofílico, doenças do tecido conjuntivo e candidíase esofágica5.

Epidemiologia Na idade pediátrica, um estudo norte-americano mostrou uma incidência de EEo de 12,8 casos/100 000 habitantes/ano e uma prevalência de 43/100 000 habitantes, tendo-se verificado um aumento na prevalência de 4 vezes em 3 anos6. No adulto, um estudo suíço revelou uma incidência de EEo de 1,7 casos/100 000 habitantes/ ano e uma prevalência de 30/100 000 habitantes, tendo ocorrido também um aumento na prevalência de 15 vezes em 18 anos7. Neste estudo, o aumento da prevalência de EEo parece resultar de um aumento real da prevalência e não apenas de uma maior da suspeição clínica. A EEo afeta mais frequentemente o sexo masculino (mais de 70%)8,9. A raça caucasiana parece ser a mais afetada, apesar de ainda não existirem estudos suficientes que comprovem este facto9.

Etiologia e patogénese Um dos fatores responsáveis por a EEo ser, atualmente, considerada uma doença emergente parece incluir-se no contexto do aumento generalizado da patologia alérgica, dado que cada vez mais as respostas alérgicas têm vindo a ser implicadas na patogénese desta doença.

Os indivíduos atópicos parecem ter uma maior predisposição genética para desenvolver EEo, sendo os alergénios ambientais (alergénios alimentares e aeroalergénios) potenciais contribuidores. Na literatura, tem surgido um número crescente de evidências sobre a importância das respostas alérgicas na etiopatogenia desta doença. Cerca de 40 a 80% dos doentes com EEo têm história pessoal e 60% história familiar de atopia10. Frequentemente é detetada sensibilização a aeroalergénios e/ou a alergénios alimentares. Na criança, a sensibilização a aeroalergénios é cerca de 79% e a alergénios alimentares 75%9; no adulto, a sensibilização a aeroalergénios é de aproximadamente 93% e a alergénios alimentares 50%11. Em 20 a 100% das crianças e em até 50% dos adultos tem-se verificado a existência de eosinofilia periférica e em 60 a 78% dos casos uma elevação da IgE total5. Yamazaki et al.12 quantificaram a expressão de interleucina (IL) 5 e 13 em adultos com EEo. Aeroalergénios e alergénios alimentares, incluindo ácaros do pó doméstico, pólenes como a artemísia e fungos como o Aspergillus, leite e soja, induziam nestes doentes uma produção de IL-5 significativamente superior à dos controlos atópicos, sugerindo que ambos os alergénios, inalatórios e alimentares, podem ter um papel importante na patogénese da EEo em adultos.

A eficácia clínica e histológica das dietas de evicção de determinados alimentos13 e das dietas elementares14 fundamenta o papel da alergia nesta patologia, existindo até à data mais evidência na criança do que no adulto. As variações sazonais paralelas da inflamação eosinofílica esofágica e brônquica apoiam igualmente o papel dos aeroalergénios na patogénese desta doença15.

Paralelamente, tem sido reportada a existência de predisposição genética. Cerca de 10% dos pais de doentes com EEo têm história de estenoses esofágicas e 8% confirmação histológica de EEo6. Polimorfismos no gene humano CCL26 (eotaxina- 3) foram associados a um aumento da suscetibilidade para EEo16.

O papel do esófago no processo de sensibilização ainda não está bem estabelecido. Não se sabe se esta ocorre primariamente no esófago ou se surge infiltração eosinofílica após sensibilização noutro local do trato digestivo ou no trato respiratório17. O número de linfócitos T, células dendríticas e mastócitos está aumentado na camada epitelial do esófago destes doentes, bem como as citocinas de perfil Th2 (IL-4, IL-5 e IL-13) e a eotaxina 318,19. O mecanismo de ativação dos basófilos, com consequente libertação de histamina e outros mediadores e migração de eosinófilos, não está claro mas não parece ser exclusivamente mediado pela IgE20. Os eosinófilos e os diferentes mediadores inflamatórios que estes libertam desenvolvem e perpetuam o processo inflamatório local, levando a alterações macroscópicas e histológicas, bem como a alterações estruturais e funcionais17.

Manifestações clínicas, endoscópicas e histológicas As manifestações clínicas variam de acordo com a idade. Na idade pediátrica, a recusa alimentar, a dor abdominal, as náuseas e os vómitos são sintomas frequentes; por vezes, também surge má progressão ponderal. No adulto, os sintomas predominantes são a disfagia, a impacção alimentar e a pirose5.

Os aspetos endoscópicos que surgem mais frequentemente nestes doentes, apesar de não serem patognomónicos, são edema e friabilidade da mucosa do esófago, estrias longitudinais, ponteados ou exsudados esbranquiçados, anéis circulares fixos ou transitórios que podem dar o aspeto de «traquealização» do esófago e estreitamento do lúmen. No entanto, alguns estudos têm reportado uma aparência normal da mucosa em 17 a 30% dos doentes. O consenso de 2011 recomenda a realização de 2 a 4 biópsias do esófago proximal e distal, para além de biópsias do antro gástrico e do duodeno nas crianças, para excluir outras causas de eosinofilia esofágica e nos adultos apenas quando houver clínica ou achados endoscópicos sugestivos de patologia gastrointestinal4.

As alterações histológicas sugestivas de EEo são: a presença de 15 ou mais eosinófilos intraepiteliais por CGA, microabcessos eosinofílicos, distribuição superficial dos eosinófilos, hiperplasia da zona basal. Com o novo consenso de 2011, passou-se a incluir um pequeno número de doentes com uma história clínica muito sugestiva de EEo, com menos de 15 eosinófilos por CGA, mas que apresentavam os outros achados histológicos de inflamação eosinofílica referidos anteriormente ou grânulos eosinofílicos extracelulares4.

Avaliação alergológica Vários estudos têm demonstrado que a EEo pode ser causada por múltiplos alergénios alimentares, através de um mecanismo imunológico de hipersensibilidade mista, mediado por IgE (hipersensibilidade tipo i) e por células (hipersensibilidade tipo iv ou tardia), sobretudo os linfócitos T13,14,21,22. Deste modo, após confirmação do diagnóstico de EEo, é importante a avaliação alergológica, de forma a detetar a sensibilização a possíveis alergénios (alimentares ou aeroalergénios)4.

Os testes cutâneos por picada (TCP), com leitura imediata aos 15-20 min, avaliam a sensibilização a alergénios mediada por IgE e são os que têm maior sensibilidade. Os alimentos em que parece estar implicado um mecanismo mediado por IgE são: o leite de vaca, ovo, soja, amendoim, trigo, arroz, marisco, peixe, tomate, leguminosas (ervilhas e feijão), carne de vaca e carne de frango/galinha23.

Os testes epicutâneos, com leitura tardia às 48 e 96 horas, permitem detetar sensibilização mediada por células a alimentos, como o leite vaca, o ovo, o trigo, o milho, o arroz, a aveia, a soja, a batata, a carne de vaca e a carne de frango/galinha23.

A associação dos TCP com os testes epicutâneos parece aumentar a sensibilidade na deteção de sensibilização para os alimentos mais frequentemente implicados na esofagite eosinofílica e tem um bom valor preditivo negativo (88-100%) para todos os alimentos exceto para o leite (41%)24.

O doseamento sérico de IgE específica para alimentos não parece correlacionar- se com o resultado histológico da evicção do alergénio alimentar, não sendo recomendado na avaliação alergológica inicial com o objetivo de instituir as dietas alimentares.

Por outro lado, a possibilidade de sensibilização a aeroalergénios deverá ser avaliada através dos TCP, dado que pode estar implicada na patogénese ou nos períodos de agravamento/exacerbação da EEo. Além disso, como os doentes com EEo têm uma elevada incidência de outras patologias alérgicas, a avaliação alergológica permite otimizar a abordagem terapêutica destas doenças, necessária em todos os doentes com EEo4.

A avaliação laboratorial não parece ter valor diagnóstico mas existem 2 parâmetros que podem ser informativos da presença de inflamação eosinofílica associada à sensibilização alergénica: a eosinofília periférica que surge em até 50% dos doentes e a elevação da IgE total sérica em 60 a 78% dos doentes5.

No entanto, não existem, até à data, dados suficientes que fundamentem a utilização destes parâmetros como indicadores de inflamação eosinofílica da doença4.

História natural A demora que normalmente existe entre o início dos sintomas e o diagnóstico é em média 4,3 anos (1-13 anos). A EEo tem um caráter crónico e recidivante, sendo a atividade da doença muito variável. Tem sido sugerida uma flutuação da atividade da doença dependente da exposição a aeroalergénios, nomeadamente pólenes15. Podem surgir complicações, nomeadamente alterações estruturais como fibrose ou estenose que podem ser irreversíveis, bem como alterações funcionais. Até à data, não houve associação a neoplasias malignas25.

Tratamento A importância de tratar estes doentes prende-se com 3 vertentes: melhoria da qualidade de vida, diminuição do risco de lesões esofágicas graves que levem ao impacto alimentar e prevenção da lesão do órgão causada pelo remodeling tecidular26.

O tratamento incide na dieta alimentar, tratamento farmacológico e tratamento endoscópico. Existem 3 tipos de dietas de evicção: dieta de evicção dos alimentos reconhecidos como mais alergénicos tais como leite, ovo, peixe, marisco, frutos secos, amendoim, soja e trigo (eficácia 74%), a dieta orientada pelos resultados da avaliação alergológica (eficácia 76%) e a dieta elementar, baseada numa fórmula de aminoácidos (eficácia 88 a 100%)13,21,27. Nos últimos anos, tem-se demonstrado a eficácia clínica e histológica destas dietas, sobretudo nas crianças28. No entanto, num estudo realizado em adultos, verificou-se que a dieta de evicção dos alimentos reconhecidos como mais alergénicos tinha uma eficácia de 78%22.

A dieta elementar, aplicável habitualmente nas crianças, apesar de ser a mais eficaz, é aquela que é mais difícil de cumprir. Por um lado, pelas restrições alimentares subjacentes e, por outro, pela necessidade de ingestão de grandes volumes de fórmulas elementares, para que não surjam défices calóricos/ nutricionais. A dieta de evicção dos alimentos reconhecidos como mais alergénicos e a dieta orientada pelos resultados da avaliação alergológica são mais práticas29. No entanto, a primeira, dada a grande diversidade de alimentos a evitar, condiciona uma dieta muito restritiva e, eventualmente, desnecessária, podendo também condicionar deficiências nutricionais. Além disso, a eficácia parece ser ligeiramente superior para a dieta orientada pelo estudo alergológico (76 versus74%), como referido anteriormente.

Após a remissão da doençam os alimentos devem ser reintroduzidos na dieta de forma gradual, mantendo aqueles que não levam a recorrência29.

A evicção prolongada de alimentos para os quais existe uma sensibilização assintomática, pode levar à ocorrência de reações sistémicas IgE mediadas, aquando da sua reintrodução na dieta. Assim, é aconselhável a realização de TCP e doseamento de IgE específicas séricas para os alergénios que foram positivos nos TCP, antes e depois de uma dieta de evicção alimentar ou dieta elementar, de modo a determinar a possibilidade de risco de reações alérgicas IgE mediadas, na altura da reintrodução dos alimentos29.

Na reintrodução dos alimentos é necessário ter em conta: a possibilidade de uma reação imediata, a recorrência da eosinofilia esofágica, o valor nutricional dos alimentos implicados e o desejo dos doentes de ingerir os alimentos. Alguns alimentos podem ter que ser permanentemente evitados.

Deste modo, é muito importante que estas dietas sejam orientadas por uma equipa multidisciplinar que inclua um médico imunoalergologista com experiência em alergia alimentar e um dietista/nutricionista29.

A corticoterapia tópica tem sido utilizada com evidências de uma boa resolução clínica e histológica, sendo a mais utilizada a fluticasona deglutida (inalador pressurizado) aproximadamente durante 6 a 8 semanas. Outro corticoide tópico recomendado é o budesonido viscoso oral mas não está disponível no mercado nacional. O fármaco deve ser colocado na boca e depois deglutido. O doente não deve comer nem beber nos 30 minutos subsequentes à administração do corticoide5. Segundo o consenso de 2011, a dose pediátrica de fluticasona pode variar entre 88-440_g 2 a 4 vezes por dia e no adolescente/adulto 440-880 2 vezes por dia4. Apesar de eficaz e bem tolerada, após interrupção, surgem recidivas em até 50% dos casos, o que obriga a reiniciar terapêutica. A incidência de efeitos secundários é desconhecida, embora a candidíase esofágica tenha sido reportada30. Após se conseguir uma melhoria clinicopatológica, pode ser necessário manter a corticoterapia tópica a longo prazo. Isto deve ser individualizado caso a caso de acordo com a gravidade da doença.

Os corticosteroides sistémicos, nomeadamente a prednisolona na dose de 1 a 2mg/ kg/dia, no máximo até 60 mg/dia, só devem ser usados em situações em que é necessário alívio sintomático urgente: disfagia grave, esófago com calibre diminuído sem indicação para dilatação esofágica por risco de perfuração, perda de peso, incapacidade de ingestão de alimentos. Estão associados a elevada eficácia clínica e histológica, mas a taxa de recidiva é muito acentuada. Não está recomendado o seu uso a longo prazo dado os seus efeitos secundários5.

Os inibidores da bomba de protões podem ser úteis nos doentes com EEo e que têm concomitantemente DRGE, bem como num subgrupo de doentes que apresentam uma eosinofilia esofágica que responde a este grupo de fármacos. Ainda não é bem conhecido o mecanismo envolvido e devem ser utilizados sempre como coterapia e nunca de forma isolada. A dose indicada nas crianças é 1 mg/kg/dose, 2 vezes por dia e nos adultos, 20-40 mg, uma ou 2 vezes por dia durante 8 a 12 semanas4.

Os antagonistas dos leucotrienos (motelukaste) têm sido utilizados com efeitos benéficos em termos de melhoria clínica mas sem melhoria histológica5.

Mais recentemente tem surgido o uso de anticorpos monoclonais, tal como o anti- IL-5 (mepolizumab) que neutraliza a IL-5, reduzindo a inflamação tecidular esofágica. Os estudos têm revelado eficácia clínica e histológica31. No entanto ainda são necessários mais ensaios clínicos que aprovem o seu uso na prática clínica5.

A dilatação esofágica está indicada quando surgem sintomas secundários à estenose esofágica, causando disfagia e impacto alimentar. No entanto, está associada ao risco de hemorragia, perfuração e dor torácica5. Nas estenoses menos graves pode, inicialmente, tentar-se uma dieta de evicção ou terapêutica farmacológica antes de um procedimento mais invasivo. No caso de estenoses cerradas deve proceder-se de imediato à dilatação4.

A Figura_1 resume a abordagem clínica, diagnóstica e terapêutica no caso de suspeita de EEo.

Figura_1

Seguimento Relativamente ao seguimento dos doentes com EEo, não existe um consenso. Alguns autores defendem a realização periódica de EDA com biópsias enquanto outros sugerem o estudo histológico apenas se ocorrer alteração nos sintomas, adesão à terapêutica ou, se for necessário, tomar decisões terapêuticas5,25. A primeira EDA com biópsias deve ser realizada no mínimo 4 a 8 semanas após inicio da terapêutica5.

Conclusões A esofagite eosinofílica é uma patologia emergente, atualmente com critérios de diagnóstico bem definidos. No entanto, a sua história natural, o tratamento a longo prazo e a monitorização destes doentes ainda não estão bem definidos. O diagnóstico precoce exige um elevado índice de suspeição e é fundamental para prevenir potenciais complicações.

As respostas alérgicas parecem ter um papel fulcral na etiopatogenia desta doença e a avaliação alergológica tem assumido um papel cada vez mais importante na abordagem diagnóstica e terapêutica destes doentes. Deste modo, a avaliação otimizada da EEo requer uma equipa médica multidisciplinar, incluindo gastrenterologistas e imunoalergologistas.