Esofagite eosinofílica e alergia
Introdução
A EEo é uma doença inflamatória do esófago de caráter crónico, que nos últimos
30 anos tem vindo progressivamente a ser mais reconhecida. Em 1977, foi
publicado o primeiro caso de inflamação eosinofílica esofágica num homem de 51
anos com gastroenterite eosinofílica (GEE)1. Durante a década de 80, foram
descritos os primeiros casos de doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) com
infiltrado eosinofílico na mucosa esofágica que não respondiam à terapêutica
antirrefluxo convencional2. O primeiro artigo de EEo como entidade clínica
distinta da GEE e DRGE foi publicado em 1993, sendo reportada uma série de
casos de doentes com queixas de disfagia, infiltração eosinofílica acentuada em
biópsias esofágicas e uma pHmetria de 24 h normal3. Deste então, tem-se
assistido a um número crescente de casos publicados e à tentativa de
uniformização dos critérios de diagnóstico. A incidência e a prevalência têm
vindo a aumentar, quer na idade pediátrica, quer na idade adulta. Pensa-se que
este incremento resulta não só do aumento do índice de suspeição clínica, mas
também do aumento generalizado da patologia alérgica, dado que cada vez mais as
respostas alérgicas têm vindo a ser implicadas na patogénese da EEo. Na
literatura, tem surgido um número crescente de evidências de que a EEo pode ser
uma manifestação de doença alérgica, parecendo estar envolvido um mecanismo
misto, IgE e não-IgE mediado (celular).
Com este artigo, os autores pretendem rever a literatura no que diz respeito à
EEo, focando a abordagem diagnóstica e salientando o papel cada vez mais
relevante da alergia na etiologia desta entidade e a importância do estudo
alergológico, bem como as suas possíveis implicações na abordagem terapêutica
desta patologia.
Definição
A EEo é considerada uma doença crónica do esófago, mediada imunologicamente/
antigénios, clinicamente caracterizada por sintomas de disfunção esofágica e
histologicamente por uma inflamação com predomínio de eosinófilos (≥ 15
eosinófilos/campo de grande ampliação), em uma ou mais biópsias. É ainda, a
favor do diagnóstico de EEo, uma boa resposta ao tratamento com corticoide
tópico deglutido, à dieta de evicção ou a ambos4.
É necessário excluir outras patologias que possam levar à infiltração da mucosa
esofágica por eosinófilos embora normalmente em menor número, tais como: GEE,
DRGE, doença inflamatória intestinal, infeções parasitárias, síndrome
hipereosinofílico, doenças do tecido conjuntivo e candidíase esofágica5.
Epidemiologia
Na idade pediátrica, um estudo norte-americano mostrou uma incidência de EEo de
12,8 casos/100 000 habitantes/ano e uma prevalência de 43/100 000 habitantes,
tendo-se verificado um aumento na prevalência de 4 vezes em 3 anos6. No adulto,
um estudo suíço revelou uma incidência de EEo de 1,7 casos/100 000 habitantes/
ano e uma prevalência de 30/100 000 habitantes, tendo ocorrido também um
aumento na prevalência de 15 vezes em 18 anos7. Neste estudo, o aumento da
prevalência de EEo parece resultar de um aumento real da prevalência e não
apenas de uma maior da suspeição clínica. A EEo afeta mais frequentemente o
sexo masculino (mais de 70%)8,9. A raça caucasiana parece ser a mais afetada,
apesar de ainda não existirem estudos suficientes que comprovem este facto9.
Etiologia e patogénese
Um dos fatores responsáveis por a EEo ser, atualmente, considerada uma doença
emergente parece incluir-se no contexto do aumento generalizado da patologia
alérgica, dado que cada vez mais as respostas alérgicas têm vindo a ser
implicadas na patogénese desta doença.
Os indivíduos atópicos parecem ter uma maior predisposição genética para
desenvolver EEo, sendo os alergénios ambientais (alergénios alimentares e
aeroalergénios) potenciais contribuidores. Na literatura, tem surgido um número
crescente de evidências sobre a importância das respostas alérgicas na
etiopatogenia desta doença. Cerca de 40 a 80% dos doentes com EEo têm história
pessoal e 60% história familiar de atopia10. Frequentemente é detetada
sensibilização a aeroalergénios e/ou a alergénios alimentares. Na criança, a
sensibilização a aeroalergénios é cerca de 79% e a alergénios alimentares 75%9;
no adulto, a sensibilização a aeroalergénios é de aproximadamente 93% e a
alergénios alimentares 50%11. Em 20 a 100% das crianças e em até 50% dos
adultos tem-se verificado a existência de eosinofilia periférica e em 60 a 78%
dos casos uma elevação da IgE total5. Yamazaki et al.12 quantificaram a
expressão de interleucina (IL) 5 e 13 em adultos com EEo. Aeroalergénios e
alergénios alimentares, incluindo ácaros do pó doméstico, pólenes como a
artemísia e fungos como o Aspergillus, leite e soja, induziam nestes doentes
uma produção de IL-5 significativamente superior à dos controlos atópicos,
sugerindo que ambos os alergénios, inalatórios e alimentares, podem ter um
papel importante na patogénese da EEo em adultos.
A eficácia clínica e histológica das dietas de evicção de determinados
alimentos13 e das dietas elementares14 fundamenta o papel da alergia nesta
patologia, existindo até à data mais evidência na criança do que no adulto. As
variações sazonais paralelas da inflamação eosinofílica esofágica e brônquica
apoiam igualmente o papel dos aeroalergénios na patogénese desta doença15.
Paralelamente, tem sido reportada a existência de predisposição genética. Cerca
de 10% dos pais de doentes com EEo têm história de estenoses esofágicas e 8%
confirmação histológica de EEo6. Polimorfismos no gene humano CCL26 (eotaxina-
3) foram associados a um aumento da suscetibilidade para EEo16.
O papel do esófago no processo de sensibilização ainda não está bem
estabelecido. Não se sabe se esta ocorre primariamente no esófago ou se surge
infiltração eosinofílica após sensibilização noutro local do trato digestivo ou
no trato respiratório17. O número de linfócitos T, células dendríticas e
mastócitos está aumentado na camada epitelial do esófago destes doentes, bem
como as citocinas de perfil Th2 (IL-4, IL-5 e IL-13) e a eotaxina 318,19. O
mecanismo de ativação dos basófilos, com consequente libertação de histamina e
outros mediadores e migração de eosinófilos, não está claro mas não parece ser
exclusivamente mediado pela IgE20. Os eosinófilos e os diferentes mediadores
inflamatórios que estes libertam desenvolvem e perpetuam o processo
inflamatório local, levando a alterações macroscópicas e histológicas, bem como
a alterações estruturais e funcionais17.
Manifestações clínicas, endoscópicas e histológicas
As manifestações clínicas variam de acordo com a idade. Na idade pediátrica, a
recusa alimentar, a dor abdominal, as náuseas e os vómitos são sintomas
frequentes; por vezes, também surge má progressão ponderal. No adulto, os
sintomas predominantes são a disfagia, a impacção alimentar e a pirose5.
Os aspetos endoscópicos que surgem mais frequentemente nestes doentes, apesar
de não serem patognomónicos, são edema e friabilidade da mucosa do esófago,
estrias longitudinais, ponteados ou exsudados esbranquiçados, anéis circulares
fixos ou transitórios que podem dar o aspeto de «traquealização» do esófago e
estreitamento do lúmen. No entanto, alguns estudos têm reportado uma aparência
normal da mucosa em 17 a 30% dos doentes. O consenso de 2011 recomenda a
realização de 2 a 4 biópsias do esófago proximal e distal, para além de
biópsias do antro gástrico e do duodeno nas crianças, para excluir outras
causas de eosinofilia esofágica e nos adultos apenas quando houver clínica ou
achados endoscópicos sugestivos de patologia gastrointestinal4.
As alterações histológicas sugestivas de EEo são: a presença de 15 ou mais
eosinófilos intraepiteliais por CGA, microabcessos eosinofílicos, distribuição
superficial dos eosinófilos, hiperplasia da zona basal. Com o novo consenso de
2011, passou-se a incluir um pequeno número de doentes com uma história clínica
muito sugestiva de EEo, com menos de 15 eosinófilos por CGA, mas que
apresentavam os outros achados histológicos de inflamação eosinofílica
referidos anteriormente ou grânulos eosinofílicos extracelulares4.
Avaliação alergológica
Vários estudos têm demonstrado que a EEo pode ser causada por múltiplos
alergénios alimentares, através de um mecanismo imunológico de
hipersensibilidade mista, mediado por IgE (hipersensibilidade tipo i) e por
células (hipersensibilidade tipo iv ou tardia), sobretudo os linfócitos
T13,14,21,22. Deste modo, após confirmação do diagnóstico de EEo, é importante
a avaliação alergológica, de forma a detetar a sensibilização a possíveis
alergénios (alimentares ou aeroalergénios)4.
Os testes cutâneos por picada (TCP), com leitura imediata aos 15-20 min,
avaliam a sensibilização a alergénios mediada por IgE e são os que têm maior
sensibilidade. Os alimentos em que parece estar implicado um mecanismo mediado
por IgE são: o leite de vaca, ovo, soja, amendoim, trigo, arroz, marisco,
peixe, tomate, leguminosas (ervilhas e feijão), carne de vaca e carne de
frango/galinha23.
Os testes epicutâneos, com leitura tardia às 48 e 96 horas, permitem detetar
sensibilização mediada por células a alimentos, como o leite vaca, o ovo, o
trigo, o milho, o arroz, a aveia, a soja, a batata, a carne de vaca e a carne
de frango/galinha23.
A associação dos TCP com os testes epicutâneos parece aumentar a sensibilidade
na deteção de sensibilização para os alimentos mais frequentemente implicados
na esofagite eosinofílica e tem um bom valor preditivo negativo (88-100%) para
todos os alimentos exceto para o leite (41%)24.
O doseamento sérico de IgE específica para alimentos não parece correlacionar-
se com o resultado histológico da evicção do alergénio alimentar, não sendo
recomendado na avaliação alergológica inicial com o objetivo de instituir as
dietas alimentares.
Por outro lado, a possibilidade de sensibilização a aeroalergénios deverá ser
avaliada através dos TCP, dado que pode estar implicada na patogénese ou nos
períodos de agravamento/exacerbação da EEo. Além disso, como os doentes com EEo
têm uma elevada incidência de outras patologias alérgicas, a avaliação
alergológica permite otimizar a abordagem terapêutica destas doenças,
necessária em todos os doentes com EEo4.
A avaliação laboratorial não parece ter valor diagnóstico mas existem 2
parâmetros que podem ser informativos da presença de inflamação eosinofílica
associada à sensibilização alergénica: a eosinofília periférica que surge em
até 50% dos doentes e a elevação da IgE total sérica em 60 a 78% dos doentes5.
No entanto, não existem, até à data, dados suficientes que fundamentem a
utilização destes parâmetros como indicadores de inflamação eosinofílica da
doença4.
História natural
A demora que normalmente existe entre o início dos sintomas e o diagnóstico é
em média 4,3 anos (1-13 anos). A EEo tem um caráter crónico e recidivante,
sendo a atividade da doença muito variável. Tem sido sugerida uma flutuação da
atividade da doença dependente da exposição a aeroalergénios, nomeadamente
pólenes15. Podem surgir complicações, nomeadamente alterações estruturais como
fibrose ou estenose que podem ser irreversíveis, bem como alterações
funcionais. Até à data, não houve associação a neoplasias malignas25.
Tratamento
A importância de tratar estes doentes prende-se com 3 vertentes: melhoria da
qualidade de vida, diminuição do risco de lesões esofágicas graves que levem ao
impacto alimentar e prevenção da lesão do órgão causada pelo remodeling
tecidular26.
O tratamento incide na dieta alimentar, tratamento farmacológico e tratamento
endoscópico. Existem 3 tipos de dietas de evicção: dieta de evicção dos
alimentos reconhecidos como mais alergénicos tais como leite, ovo, peixe,
marisco, frutos secos, amendoim, soja e trigo (eficácia 74%), a dieta orientada
pelos resultados da avaliação alergológica (eficácia 76%) e a dieta elementar,
baseada numa fórmula de aminoácidos (eficácia 88 a 100%)13,21,27. Nos últimos
anos, tem-se demonstrado a eficácia clínica e histológica destas dietas,
sobretudo nas crianças28. No entanto, num estudo realizado em adultos,
verificou-se que a dieta de evicção dos alimentos reconhecidos como mais
alergénicos tinha uma eficácia de 78%22.
A dieta elementar, aplicável habitualmente nas crianças, apesar de ser a mais
eficaz, é aquela que é mais difícil de cumprir. Por um lado, pelas restrições
alimentares subjacentes e, por outro, pela necessidade de ingestão de grandes
volumes de fórmulas elementares, para que não surjam défices calóricos/
nutricionais. A dieta de evicção dos alimentos reconhecidos como mais
alergénicos e a dieta orientada pelos resultados da avaliação alergológica são
mais práticas29. No entanto, a primeira, dada a grande diversidade de alimentos
a evitar, condiciona uma dieta muito restritiva e, eventualmente,
desnecessária, podendo também condicionar deficiências nutricionais. Além
disso, a eficácia parece ser ligeiramente superior para a dieta orientada pelo
estudo alergológico (76 versus74%), como referido anteriormente.
Após a remissão da doençam os alimentos devem ser reintroduzidos na dieta de
forma gradual, mantendo aqueles que não levam a recorrência29.
A evicção prolongada de alimentos para os quais existe uma sensibilização
assintomática, pode levar à ocorrência de reações sistémicas IgE mediadas,
aquando da sua reintrodução na dieta. Assim, é aconselhável a realização de TCP
e doseamento de IgE específicas séricas para os alergénios que foram positivos
nos TCP, antes e depois de uma dieta de evicção alimentar ou dieta elementar,
de modo a determinar a possibilidade de risco de reações alérgicas IgE
mediadas, na altura da reintrodução dos alimentos29.
Na reintrodução dos alimentos é necessário ter em conta: a possibilidade de uma
reação imediata, a recorrência da eosinofilia esofágica, o valor nutricional
dos alimentos implicados e o desejo dos doentes de ingerir os alimentos. Alguns
alimentos podem ter que ser permanentemente evitados.
Deste modo, é muito importante que estas dietas sejam orientadas por uma equipa
multidisciplinar que inclua um médico imunoalergologista com experiência em
alergia alimentar e um dietista/nutricionista29.
A corticoterapia tópica tem sido utilizada com evidências de uma boa resolução
clínica e histológica, sendo a mais utilizada a fluticasona deglutida (inalador
pressurizado) aproximadamente durante 6 a 8 semanas. Outro corticoide tópico
recomendado é o budesonido viscoso oral mas não está disponível no mercado
nacional. O fármaco deve ser colocado na boca e depois deglutido. O doente não
deve comer nem beber nos 30 minutos subsequentes à administração do
corticoide5. Segundo o consenso de 2011, a dose pediátrica de fluticasona pode
variar entre 88-440_g 2 a 4 vezes por dia e no adolescente/adulto 440-880 2
vezes por dia4. Apesar de eficaz e bem tolerada, após interrupção, surgem
recidivas em até 50% dos casos, o que obriga a reiniciar terapêutica. A
incidência de efeitos secundários é desconhecida, embora a candidíase esofágica
tenha sido reportada30. Após se conseguir uma melhoria clinicopatológica, pode
ser necessário manter a corticoterapia tópica a longo prazo. Isto deve ser
individualizado caso a caso de acordo com a gravidade da doença.
Os corticosteroides sistémicos, nomeadamente a prednisolona na dose de 1 a 2mg/
kg/dia, no máximo até 60 mg/dia, só devem ser usados em situações em que é
necessário alívio sintomático urgente: disfagia grave, esófago com calibre
diminuído sem indicação para dilatação esofágica por risco de perfuração, perda
de peso, incapacidade de ingestão de alimentos. Estão associados a elevada
eficácia clínica e histológica, mas a taxa de recidiva é muito acentuada. Não
está recomendado o seu uso a longo prazo dado os seus efeitos secundários5.
Os inibidores da bomba de protões podem ser úteis nos doentes com EEo e que têm
concomitantemente DRGE, bem como num subgrupo de doentes que apresentam uma
eosinofilia esofágica que responde a este grupo de fármacos. Ainda não é bem
conhecido o mecanismo envolvido e devem ser utilizados sempre como coterapia e
nunca de forma isolada. A dose indicada nas crianças é 1 mg/kg/dose, 2 vezes
por dia e nos adultos, 20-40 mg, uma ou 2 vezes por dia durante 8 a 12
semanas4.
Os antagonistas dos leucotrienos (motelukaste) têm sido utilizados com efeitos
benéficos em termos de melhoria clínica mas sem melhoria histológica5.
Mais recentemente tem surgido o uso de anticorpos monoclonais, tal como o anti-
IL-5 (mepolizumab) que neutraliza a IL-5, reduzindo a inflamação tecidular
esofágica. Os estudos têm revelado eficácia clínica e histológica31. No entanto
ainda são necessários mais ensaios clínicos que aprovem o seu uso na prática
clínica5.
A dilatação esofágica está indicada quando surgem sintomas secundários à
estenose esofágica, causando disfagia e impacto alimentar. No entanto, está
associada ao risco de hemorragia, perfuração e dor torácica5. Nas estenoses
menos graves pode, inicialmente, tentar-se uma dieta de evicção ou terapêutica
farmacológica antes de um procedimento mais invasivo. No caso de estenoses
cerradas deve proceder-se de imediato à dilatação4.
A Figura_1 resume a abordagem clínica, diagnóstica e terapêutica no caso de
suspeita de EEo.
Figura_1
Seguimento
Relativamente ao seguimento dos doentes com EEo, não existe um consenso. Alguns
autores defendem a realização periódica de EDA com biópsias enquanto outros
sugerem o estudo histológico apenas se ocorrer alteração nos sintomas, adesão à
terapêutica ou, se for necessário, tomar decisões terapêuticas5,25. A primeira
EDA com biópsias deve ser realizada no mínimo 4 a 8 semanas após inicio da
terapêutica5.
Conclusões
A esofagite eosinofílica é uma patologia emergente, atualmente com critérios de
diagnóstico bem definidos. No entanto, a sua história natural, o tratamento a
longo prazo e a monitorização destes doentes ainda não estão bem definidos. O
diagnóstico precoce exige um elevado índice de suspeição e é fundamental para
prevenir potenciais complicações.
As respostas alérgicas parecem ter um papel fulcral na etiopatogenia desta
doença e a avaliação alergológica tem assumido um papel cada vez mais
importante na abordagem diagnóstica e terapêutica destes doentes. Deste modo, a
avaliação otimizada da EEo requer uma equipa médica multidisciplinar, incluindo
gastrenterologistas e imunoalergologistas.
